今天很高興能有這個機會和各位前輩討論empagliflozin這個SGLT2 inhibitor減少心血管疾病發生率和死亡率的可能機轉。EMPA-REG中減少38%心血管疾病死亡率的相對風險令人驚豔[1]，但其成功背後可能有降糖本身以外的機轉，畢竟在過去大型的控糖研究都很難有如此出色的表現。
目前發現，糖尿病會影響心肌細胞上離子運輸蛋白的運作，包括鈉鉀幫浦（Na-K ATPase）功能變差、鈉鈣交換器（Na-Ca exchanger，NCX）功能變差和鈉氫交換器（Na-H
exchanger，NHE）功能增強，其總合效應會使細胞質內的鈉和鈣離子濃度上升，進而影響動作電位的產生和心肌細胞的收縮，於是有了diabetic
cardiomyopathy一詞的產生[2]。
特別的是，empagliflozin本身可以直接抑制NHE的活性[3]，並增強SERCA2a將鈣離子回收至肌漿膜內的能力[4]，進而使細胞質內鈉鈣濃度稍微恢復正常，而無論是動物實驗或臨床研究也確實可以看到心臟功能的進步[5]，心衰竭的症狀也得以改善[6]。此外，對於糖尿病引起的心肌纖維化、動脈硬化和內皮功能失常也有改善的效果[5, 7]。
我想，empagliflozin對心血管保護的機轉非常值得探討，這應該是藥廠研發藥物之際沒有料到的好處，而許多醫學上的新進展也都是深入探究細節而得。這些新發現的致病機轉或許也可以作為新藥研發的標的。
參考資料：
1. Zinman B, Wanner C, Lachin JM,
Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ,
et al: Empagliflozin, Cardiovascular
Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015, 373:2117-2128.
5. Habibi J, Aroor AR,
Sowers JR, Jia G, Hayden MR, Garro M, Barron B, Mayoux E, Rector RS,
Whaley-Connell A, DeMarco VG: Sodium
glucose transporter 2 (SGLT2) inhibition with empagliflozin improves cardiac
diastolic function in a female rodent model of diabetes. Cardiovasc Diabetol 2017, 16:9.
6. Nunez J, Palau P,
Dominguez E, Mollar A, Nunez E, Ramon JM, Minana G, Santas E, Facila L, Gorriz
JL, et al: Early effects of
empagliflozin on exercise tolerance in patients with heart failure: A pilot
study. Clin Cardiol 2018, 41:476-480.
7. Lin B, Koibuchi N,
Hasegawa Y, Sueta D, Toyama K, Uekawa K, Ma M, Nakagawa T, Kusaka H, Kim-Mitsuyama
S: Glycemic control with empagliflozin,
a novel selective SGLT2 inhibitor, ameliorates cardiovascular injury and
cognitive dysfunction in obese and type 2 diabetic mice. Cardiovasc Diabetol 2014, 13:148.
